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生物物理所等在慢性乙型肝炎治疗性疫苗领域获

蓝柯小组慢性乙肝治疗性疫苗研究获突破

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4月26日,Hepatology杂志在线发表了中国科学院生物物理研究所傅阳心课题组的研究论文Vaccines Targeting PreS1 Domain Overcome Immune Tolerance in HBV Carrier Mice。该研究报道了基于乙肝病毒包膜蛋白preS1区域作为疫苗治疗慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)的研究,为探究慢性乙型肝炎治疗性疫苗的研究提供了新思路。

本报讯1月13日,记者从中科院上海巴斯德研究所获悉,该所研究员蓝柯课题组在慢性乙肝治疗性疫苗研究中取得新突破。相关论文在线发表于《病毒学杂志》上。

我国是名副其实的乙肝大国,有9300万HBV携带者,其中2000万为慢性乙肝患者。目前乙肝的治疗药物主要有干扰素类以及口服核苷类药物,但这些药物仅能抑制病毒复制,不能彻底的清除病毒。为实现乙肝的治愈,治疗性乙肝疫苗是目前乙肝治疗药物的一个热门研究方向,本文对国内典型乙肝治疗性疫苗研发企业进行介绍。

据世界卫生组织统计,目前,全球有近2.4亿慢性乙型肝炎患者,每年约有100万人死于慢性乙型肝炎感染所导致的肝纤维化、肝硬化和肝癌。在我国,乙肝表面抗原携带率约占人口总数的7.18%,慢性乙型肝炎是威胁我国人民身体健康的主要疾病之一。虽然在HBV预防性疫苗广泛使用后,乙肝病毒新发感染率有了显着下降,但是针对已经建立慢性感染的乙肝患者,目前为止,仍旧缺乏有效的治疗策略。

在乙肝慢性感染过程中,针对病毒特异的效应细胞通常处于耐受或耗竭状态,主动免疫能够暂时性激活效应T细胞,但特异性免疫和免疫记忆反应很快恢复到病毒持续性感染形成的免疫耐受状态。因此,研究人员提出一种基于外源性抗原T细胞应答的免疫治疗概念,设计构建了一种重组乙肝病毒。rHBV激活的外源性T细胞应答将最终控制野生病毒的持续性感染。

依生生物制药有限公司成立于2002年,是一家总部位于中国北京的国际型生物制药公司,专注于肿瘤免疫疗法和传染性疾病等领域的疫苗及其他免疫制品的研发和生产。公司旗下在售产品包括冻干人用狂犬病疫苗,重组乙型肝炎疫苗,乙型脑炎纯化疫苗,人用狂犬病免疫球蛋白等,年销售额近5亿元。公司拥有国内第一个无铝佐剂的狂犬病疫苗和第一个人用狂犬病免疫球蛋白。

HBV只能感染人和高等的灵长类动物,动物模型的缺乏限制了HBV致病机理及其治疗策略的研究。在研究中,傅阳心课题组利用AAV-HBV1.3病毒构建了稳定的HBV耐受小鼠模型,该模型具有和CHB患者相同的病毒学和免疫学表症。作者首先系统地研究了乙肝包膜蛋白preS1区域的免疫原性和免疫反应,他们发现,乙肝病毒的包膜蛋白preS1区域和HBsAg存在不同的耐受状态。HBsAg在慢性乙型肝炎中是诱导免疫耐受的主要原因,以其作为疫苗不能够在HBV耐受模型中引起免疫应答,而以preS1区域作为疫苗能够在HBV耐受模型体内引起较强的CD4+ T细胞免疫反应,其诱导的anti-preS1抗体能够清除血液中preS1抗原和HBV病毒。同时,体外实验表明血清中产生的anti-preS1抗体能够有效地阻断HBV感染肝脏细胞。在研究过程中,作者发现preS1疫苗免疫能够部分恢复HBsAg的抗体免疫反应,其机制有待进一步研究。联合preS1疫苗和HBsAg疫苗,最终能够在HBV耐受小鼠中,诱导HBsAg-HBsAb的血清学转化,同时在肝脏中诱导一定的免疫应答,从而降低肝内的乙肝病毒感染。该研究为治疗性乙肝疫苗的研究提供了新的靶点。

在蓝柯和副研究员邓强的指导下,博士生王卓等人利用重组腺病毒载体携带rHBV,证实能够有效转导并稳定产生野生乙肝病毒的肝细胞系,被携带的rHBV相对于野生病毒具有显著的复制优势;同时,应用原代培养树鼩肝细胞证实,rHBV子代病毒具有感染性。研究结果极大增加了rHBV重组腺病毒载体的抗病毒效应。

奥门银河官方app,依生生物专注于创新疫苗和免疫疗法的研究和开发,目前有十一个系列十六个处于不同研发阶段的产品。其中肝癌治疗药物YS-0N-001以及皮卡狂犬病疫苗曾获得美国FDA批准的孤儿药资质。

傅阳心课题组助理研究员边英杰是论文的第一作者。该研究在傅阳心和副研究员彭华的指导下,由中科院生物物理所和中国人民解放军302医院的科研人员共同完成。该研究中HBV 体外感染实验得到了北京生命科学研究所教授李文辉的帮助。该工作得到了中国科技部十二五重大专项、中科院先导项目和国家自然科学基金面上项目的资助。

此外,研究人员还建立了基于腺相关病毒载体的乙肝慢性感染小鼠模型,并应用rHBV重组腺病毒的主动免疫治疗清除小鼠模型中乙肝慢性感染,实现乙肝病毒抗原的血清转换。专家认为,这项研究体现了打破免疫耐受、清除慢性乙肝感染的有效治疗策略。

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《中国科学报》 (2014-01-15 第1版 要闻)

在乙肝治疗性疫苗方向,公司依托其Toll 样受体3 激动剂佐剂技术平台开发有兼具预防和治疗性两项功能的新一代乙型肝炎疫苗-- PIKA hepatitis B vaccine,公司佐剂技术平台还在2013年被中国科技部列为国家“重大新药创制”项目。

该疫苗在2014年开始临床试验,2016年11月完成一项I期临床,该I期临床共招募32位健康志愿者,初步评估结果显示皮卡乙肝疫苗安全性和耐受性良好。

天士力创世杰生物制药有限公司

天士力创世杰生物制药有限公司是由天士力与法国TRANSGENE 股份有限公司合资成立的一家生物制药公司。Transgene属于法国Mérieux Alliance旗下,公司致力于目前无法治疗的癌症患者的基因治疗产品和传递技术的发现和开发,已经有几个产品进入治疗各种癌症的临床开发阶段。公司的专利载体技术平台包括多种载体家族,重点在于腺病毒载体,牛痘病毒载体和合成载体等。

合资企业将致力于Transgene公司旗下的四种产品-乙型肝炎的治疗性疫苗TG1050、丙型肝炎的治疗性疫苗TG4040、治疗炎症和肿瘤的单克隆抗体TG3003以及第二代溶瘤病毒TG6002的开发。

2017年7月,天士力发布公告称,天士力创世杰生物制药治疗用乙型肝炎腺病毒注射液-T101获批进入临床,这是国内首个获批进入临床试验的以病毒为载体的慢性乙型肝炎治疗性疫苗。T101是一种搭载有三种乙肝病毒的特异性抗原的病毒载体,是在TG1050的相关技术基础之上研发,该疫苗可诱导患者自身的 HBV抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞,达到抑制甚至清除HBV或诱导被HBV感染肝细胞凋亡的作用。

深圳源兴基因技术有限公司

深圳源兴基因技术有限公司前身是深圳市源兴生物医药科技有限公司基因药物研发中心,自2000年成立以来,公司专注于病毒载体(包括腺病毒、慢病毒、痘病毒、疱疹病毒、腺相关病毒等)基因治疗、基因疫苗等药物的研发、生产和外包服务。

源兴基因已经建立了病毒载体基因治疗产品规模化制备技术平台,并在该平台基础上开发出了一系列用于肿瘤、慢性感染性、遗传代谢性等疾病的基因治疗产品和基因疫苗。公司自主研发由治疗性HPV腺病毒载体疫苗、治疗性HIV腺病毒载体疫苗、重组人乙肝核心抗原腺病毒注射液等产品。

重组人乙肝核心抗原腺病毒注射液属于乙肝的治疗性疫苗,其将编码人乙肝病毒核心抗原基因和具有免疫调节功能的人细胞因子白介素-2的基因通过分子生物学技术重组到5型腺病毒载体上,由腺病毒载体将目的基因带入人体细胞进行表达,诱导机体产生特异性细胞免疫反应,通过针对HBV的特异性细胞免疫反应,特别是特异性T细胞反应,来抑制乙肝病毒在肝细胞内的复制,并最终清除体内的乙肝病毒,达到治疗乙肝的目的。

江苏健安生物科技有限公司由海外归国华人科学家成立,专注于免疫治疗成人预防性及治疗性疫苗产业化及免疫治疗药物研发。创业团队主要成员均为长期在海外国际医药公司研究各类疫苗二十多年、卓有成就的专家,曾服务于阿斯利康、凯伦、诺华、健赞等公司。

健安生物的主要研发管线包括致癌病毒的预防性和治疗性疫苗,以及基于癌症“新生抗原”的治疗性疫苗。公司开发的独特的“快速疫苗”技术平台解决了癌症个体化免疫治疗中的研发,筛选以及生产过程中的困难。

目前公司的在研项目有治疗性多肽融合疫苗、带状疱疹疫苗生产新工艺、治疗性乙肝疫苗、人重组免疫激活因子。

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